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中国科学家研发出新一代艾滋病疫苗 摆脱“恐艾”还有多远?

加新网CACnews.ca| 2024-2-27 09:13 |来自: 医学界 分享新闻:

近日,香港大学医学院宣布,开发的艾滋病疫苗pRhPD1-p27取得重大突破,在无需抗病毒药物治疗的情况下,实现了超过6年艾滋病预防及病毒控制。

pRhPD1-p27是一类PD-1增強型DNA艾滋病疫苗,由港大医学院艾滋病研究所自主研发,与传统疫苗相比,它具有更强的免疫原性和针对病毒感染的保护功效。动物试验显示,接种疫苗的猴子在被高剂量艾滋病毒攻击后,首先出现了病毒血症峰值,随后病毒载量下降到持续不可检出的水平。

在无需抗逆转录病毒(ART)治疗的情况下,四只猴子2年里体内艾滋病毒(HIV)被有效抑制,其中一些猴子超过6年仍未出现反弹。“研究结果令人鼓舞,将来可单独使用,或结合其他策略治疗HIV感染者。”研究领导者、港大医学院艾滋病研究所陈志伟教授表示。

事实上,随着20世纪末“高效抗逆转录病毒治疗”(HAART)问世,艾滋病早已不是绝症,甚至能达到临床指标上的“不具备传染性”,感染者寿命接近常人。同时,近年来“单抗联合治疗”兴起,在此前一项临床试验中,几名HIV感染者在停药后2年仍实现HIV的完全抑制。

“近年来,各种为实现HIV功能性治愈的新型治疗方式不断涌现,很多已进入临床试验阶段,但仍没有找到一种能‘彻底控制’的方式。”深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授告诉“医学界”,深圳三院合作参与了pRhPD1-p27的临床试验研究。“主要难点包括耐药机制、HIV储存库认识不全、缺乏靶向免疫系统的有效策略等。”

艾滋病疫苗的攻关道路同样艰难,至今40年的开发历史,历经3代研发,临床试验却屡屡受挫。就在去年年初,强生(J&J)宣布,旗下备受关注的HIV疫苗“Mosacio”在III期试验中效果不佳,临床试验停止。

截至目前,全球有数十种HIV疫苗管线仍在推进之中。疫苗发挥作用需针对特异性位点,HIV却通过不断变异逃避疫苗和免疫系统的监视。新一代艾滋病疫苗是否有望破局,人类离彻底攻克艾滋病还有多远?“医学界”对话了卢洪洲教授。

卢洪洲教授

卢洪洲教授

医学界:40年来,有上百款艾滋病疫苗进入临床试验,但尚无成功案例,原因是什么?

卢洪洲:多年来,艾滋病疫苗研发一直面临着与其他感染性疾病疫苗不同的独特挑战。首先是HIV具有极高的遗传变异性,不同亚型之间差异较大,这使得疫苗难以覆盖所有变异形式的感染。

同时,HIV的免疫逃逸能力也非常强,可以逃避宿主免疫系统的攻击,比如它能在体内迅速变异,并隐藏于宿主细胞内,增加了疫苗设计的难度。相比其他病毒,自然感染HIV后人体的免疫系统通常无法有效清除病毒,这使得对免疫系统的有效激活更加困难。

缺乏有效的动物模型也增加了疫苗的开发难度,目前尚未有能够完全模拟HIV感染和疫苗效果的动物模型,使得临床试验和疫苗评估更为困难。

第一代艾滋病疫苗采取灭活病毒、减毒病毒等传统制备路线,刺激免疫系统产生抗体和T细胞反应。

随着技术革新,目前主流的研发赛道集中在多种技术手段和平台,包括重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗(包括mRNA疫苗)和整合疫苗等。这些技术手段和平台针对HIV的不同特征和传播方式,期望未来能为全球应对HIV提供更为有效的预防和控制手段。

医学界:疫苗分为预防型和治疗型,目前艾滋病疫苗的研发集中在哪一方面?

卢洪洲:目前,大多数研发中的艾滋病疫苗属于预防型疫苗,这类疫苗通过产生针对HIV的抗体和T细胞反应,以防止病毒入侵和扩散。

第二种是“治疗控制型”疫苗,这类疫苗的原理是激活免疫系统,增强消灭病毒的能力,或控制病毒的体内复制,帮助HIV感染者减缓疾病进展,并降低传播风险。

而此次在我院合作开展研究的pRhPD1-p27则属于“治疗型疫苗”,通过增强宿主HIV特异性免疫应答,最终目标是帮助宿主清除病毒,实现艾滋病的治愈。

医学界:相比其他艾滋病疫苗,pRhPD1-p27主要的创新和突破点是什么?

卢洪洲:pRhPD1-p27是“PD-1增強型DNA疫苗”,属于靶向树突状细胞(DC)的新一代疫苗,突破和创新点主要有三个方面。

首先这款疫苗是通过表达融合可溶性PD-1后,与表达PD-1配体的DC细胞结合,高效快速招募抗原提呈细胞,增强抗原特异性CD4和CD8+T细胞免疫应答。

其次,通过机器学习,我们采用新的“马赛克疫苗”设计理念,筛选出优势抗原表位。在539个HIV-1毒株中,两种马赛克p41抗原对9个氨基酸长的潜在T细胞表位,共有70%实现了完全匹配,有96%实现了至少7个氨基酸的匹配。对我国流行的HIV-1毒株中潜在T细胞表位有很高的覆盖率,理论上可诱导产生广谱的交叉免疫反应。

疫苗接种方式也作出了创新,在传统肌肉注射的基础上,联合使用电脉冲核酸药物导入系统,可以瞬间打开待输送组织部位的细胞膜,直接将DNA输送入细胞内部。

值得一提的是,基于PD-1增强DNA疫苗技术平台,香港大学还在开发治疗各类疾病,比如肿瘤的DNA疫苗。

医学界:此次的“超6年HIV感染预防和控制”,这一数据意味着什么?

卢洪洲:在未联合使用抗逆转录病毒疗法的情况下,成功抑制病毒6年,说明这些猴子已实现了HIV功能性治愈。这是当前HIV疫苗研发领域一个极其令人鼓舞的动物试验结果。

但需要明确的是,人类和非人动物的免疫系统存在差异,特别是关于HIV的应对和复制过程,动物模型可能无法完全模拟人体免疫系统对HIV的反应。

目前全球尚未有经严格随机对照临床试验,在大规模人群中验证出可达到此类水平的艾滋病疫苗。大部分候选疫苗主要集中在中期(PhaseII)和早期(Phase I)研究,离在人体中复制相同疗效尚有一定距离。但这是我们的最终目标。

医学界:除了疫苗,目前深圳三院在HIV感染预防和治疗上还有哪些探索?

卢洪洲:实现艾滋病的“根治”或“功能性治愈”,是当下艾滋病研究领域的热点和难点,我们开展了多项课题,比如对HIV潜伏感染关键机制网络及潜在新靶标的探索等,接连发表了多项研究结果,将为开发抗HIV潜伏治疗策略提供新的靶标。

我们还建立了HIV-1的高效潜伏激活剂筛选,以及HIV-1储存库临床检测技术,大大提高了准确度和灵敏度。此外,我们通过研究建立了HIV储存库-潜在生物标志物筛选体系,深入研究了HIV-1潜伏激活的机制。

在“功能性治愈”上,我院也牵头了多项临床试验,包括中药甘遂、PD-L1抗体联合西达苯胺及多功能M10CAR-T,对于HIV潜伏再激活的临床研究。

医学界:放眼全球,预防和彻底控制艾滋病进展到哪一步了?人类离攻克艾滋病还有多远?

卢洪洲:目前,暴露前预防(PrEP)药物的应用,使得HIV非传播风险人群能够显著降低感染风险。

而对于感染者,通过长期的HAART治疗,许多人已实现接近正常的寿命。疫苗领域,数个产品也进入了临床试验阶段。

预计在未来一段时间内,结合PrEP和抗病毒治疗,依然是艾滋病防控的主要手段之一,两者可以协同作用,最大程度降低感染风险和病情控制。而单抗联合治疗,尤其是长效病毒控制策略,能在减少给药频率的同时,保持良好的病毒控制效果,对于提高患者依从性、降低耐药发生率具有重要意义。

至于疫苗,鉴于其对根除或显著降低总体感染率的巨大潜力,将是艾滋病防控的理想目标。尽管尚未实现广泛应用,但持续的投资与研究有可能在未来几年内推动突破性进展。

HIV功能性治愈的临床试验开展尚存在难点,比如缺乏能够监测和预测HIV-1治愈性策略的方法或标志物、缺乏安全开展功能性治愈临床试验的标准,未来也还需将社会、行为和伦理研究作为HIV治愈类临床研究的一部分。

总之,在“无艾”的科研道路上,科学家还需不断攻克难关,实现对HIV感染的全方位预防和治愈。随着科学技术的发展和国际合作加强,这一目标有望在未来逐步变为现实。

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