半路辞职学医:27岁患绝症 哈佛学霸夫妻逆天改命(组图)

在罕见病科学研究领域，就有这样一对「神雕侠侣」。

当妻子罹患无药可医的罕见病，死亡不过是滴答作响的倒计时，夫妻两人放弃各自事业，共同投身疾病研究领域，奋力迎击命运的恶作剧。

当基因检测结果成为死亡判决

3 月 21 日，Science 发布了一篇题为 FOILING DEADLY PRIONS: Can the course of fatal prion diseases be changed by removing the protein before it goes bad? 的专题报道。文章中介绍了 1 月 4 日人类对抗朊毒体疾病的突破性进展：通过将反义寡核苷酸 (ASO) 的合成 DNA 片段注射到沐浴脊柱的液体中到达大脑，破坏信使 RNA (mRNA) 对于致病蛋白质的产生。

试验中使用的 ASO 被称为 ION717，而这一试验的启动可以说主要归功于两个人：Broad 研究所的 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel。他们本来是对平常夫妻，如今已是朊病毒研究界的超级明星。而这一切还要从 14 年前开始说起。

Eric 和 Sonia （图源：prionalliance.org）

2010 年初，妻子 Sonia 的母亲视力开始减退。之后几个月，她的健康状态继续急剧恶化，年中时已经基本丧失了生活自理能力。

Sonia 的父亲带着妻子四处求医，始终无法确诊。一家人无计可施，甚至期盼医生提出的每一项新检查，都能得到阳性结果——毕竟疾病诊断无法明确，更别提具体可实施的治疗方案了。

年底，Sonia 的母亲彻底瘫痪在床，呼吸完全依赖机械通气。

直到医生第二次进行腰穿检查，才勉强下了一个疑似诊断：朊蛋白病（prion disease）。

朊蛋白（prion protein, PrP）是许多哺乳动物体内存在的正常蛋白质，人体朊蛋白由 20 号染色体 PRNP 基因编码，主要表达于脑组织。

与绝大多数蛋白质一样，朊蛋白会折叠形成不同构型。有一些朊蛋白因为各种原因折叠错误，形成的构型能够促使周围朊蛋白按照相同方式错误折叠，导致错误构型的朊蛋白——即所谓「朊毒体」（prion）——逐渐积累。这些朊毒体进一步损伤动物和人体神经系统，引起临床上的朊蛋白病。

朊毒体是人类发现的首个不包含遗传物质的疾病传播介质，发现者 Prusiner 教授凭此摘得诺贝尔奖。

Stanley B. Prusiner 因发现朊毒体获得诺贝尔奖

朊蛋白病极其罕见，年发病率仅为每一百万人 1～2 人。其发病原因，目前确认主要有三种方式：获得、散发、遗传。

经检测，Sonia 的母亲正是从父母处遗传了 PRNP 基因突变，使体内朊蛋白错误折叠构成朊毒体而致病。该突变以常染色体显性遗传方式向子代传递——换言之，Sonia 遗传到相同基因突变的风险为二分之一。

朊蛋白病致命，至今无有效治疗手段。

因此，患者子女往往不愿检测自己基因，一旦知晓自己遗传了致病基因，不过是提前几年或几十年获得死亡判决，余生不得不背负巨大精神压力。

然而，Sonia 固执地选择了检测基因，理由是：如果她不知道自己是否携带致病基因，未知所产生的恐惧感将时刻缠绕她；如果她知道了，哪怕携带致病基因，她相信至少有充分时间自己可以逐渐适应现实。

不幸的是，Sonia 携带了与母亲相同的基因突变，夫妻两人情绪陷入低落。那段灰暗的日子里，Eric 有位科学家朋友登门看望，笃信科学的他搜集了大量朊蛋白病的研究资料，希望对两人有所帮助。

起初 Sonia 不相信科学界会有人关注如此罕见的疾病，但当两人深入其中，这些资料的丰富程度令他们大吃一惊。

如饥似渴学习了一段时间后，Sonia 萌生了更大胆的想法：既然没有人能治好她，那为什么她不试试自救，转行研究朊蛋白病，为朊蛋白病开发疗法呢？

图源：news.harvard.edu

一场救赎自我的赛跑

这一决定对 Sonia 近乎异想天开。

她毕业自哈佛法学院，当时正在一家小型咨询公司任职，从未接受过任何正式科学训练。尽管家人反对，她毅然辞去工作，重新全身心投入科学学习中去。

Sonia 后来接受采访时，讲述辞职后几个月的生活，可以用波士顿地铁红线连续四个地铁站一言以蔽：每天早上，她离开中央广场的居住地，前往 Kendal 广场的麻省理工学院听学术讲座和讨论会，随后赶到 Charles 街的麻省总医院人类基因研究中心做志愿者，晚上则回哈佛读夜校。

Eric 也效仿妻子，辞去了工作。

他本科主修中国语言与文学专业，硕士阶段攻读城市规划和交通运输方向，依靠此前处理数据处理的技术基础，很快在一家遗传实验室找到工作。

夫妻两人还一起创立了朊蛋白病联盟（Prion Alliance），为朊蛋白病药物研究募集捐款。

2013 年秋，Sonia、Eric 迈出关键一步：他们决定进入哈佛和麻省理工学院共同运营的 Broad 研究所攻读博士。

Eric 和 Sonia 在 Broad 研究所 （图源：news.harvard.edu）

尽管该研究所从未研究过朊蛋白病，但负责人们一致认为，研究所的多学科团队了解现代药物研究方法，或许有助于夫妻找到治疗方案。最终 Sonia 和 Eric 都顺利获得了哈佛大学生物与生物医学科学博士学位。借助体外生殖技术，Sonia 还带来了一位不携带致病基因的家庭新成员。

朊蛋白病的分子生理基础研究已有相当进展，由 PRNP 基因编码的朊蛋白在整个发病过程中占据着举足轻重的地位，动物模型试验或人体遗传学证据也表明降低体内朊蛋白水平或许有助于改变朊蛋白病进程。

Sonia 和 Eric 此时遇到了反义寡核苷酸疗法。

反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）指的是人工合成的短链核苷酸片段（长度通常 17~20 个碱基），能够与特定 DNA、RNA 按照碱基互补配对原则结合，影响靶点 DNA、RNA 转录、翻译、降解，从而起到调节最终蛋白质产物的功能。

反义寡核苷酸片段如果经过合适化学修饰、改造，可以获得进入细胞稳定存在等能力，具备成为药物的可能。反义寡核苷酸疗法已经在其他神经系统疾病上证明了自己的潜力，如脊髓性肌萎缩症药物诺西那生（nusinersen）。

反义寡核苷酸疗法药物靶点与替代终点 [8]

目前，Sonia 和 Eric 与罕见病药物研发企业 Ionis 的合作已经初见成果，找到一种能够在体外降低朊蛋白水平的候选药物，可能对朊蛋白病有效，预计 2022 年底启动临床研究，Ionis 正是诺西那生的研发企业。

Sonia 和 Eric 发表论文，认为脑脊液朊蛋白定量测定可作为朊蛋白病药物开发的工具

患者社群组织：做自己的超人

Sonia 和 Eric 的故事颇具传奇色彩：为了妻子病情，夫妻两人抛弃原来专业，投身科学研究，最终竟一同成为哈佛生物医学博士。

其实，罕见病领域这样的例子并不罕见。

譬如，向 Ionis 公司推荐 Sonia、Eric 的科学家 Jeff Carroll，本身就是一位亨廷顿舞蹈病致病基因的携带者。

Jeff Carroll（图源：mclaughlinresearch.org）

亨廷顿舞蹈病也是一种致命的神经系统罕见遗传病，因患者无法自主控制的舞蹈样动作而得名，尚无有效治疗方法。除了科研工作，Jeff 还经常代表患者参与社会公益活动，呼吁公众关注罕见病患者群体。

更早一些，亨廷顿舞蹈病研究先驱美国科学家 Nancy Wexler，因为母亲患病，放弃了临床心理学专业，转而从事遗传学研究。她带领科研团队在委内瑞拉工作 12 年，首次确认了亨廷顿舞蹈病病因。

Sonia、Jeff、Nancy 最终都将成为罕见病患者，但哪怕毫无准备，仍毅然选择与疾病抗争的道路。

在我们的传统观念中，他们无疑是称得上英雄的人物。

可是直接从事罕见病科学研究工作，毕竟机会有限，门槛不低，更多罕见病（或尚未发病）的普通患者、家属，除了忍受疾病折磨，是不是就真的没有办法做些什么，救救自己，救救亲人，甚至救救其他患者？

中国罕见病发展中心（CORD，现已更名蔻德罕见病中心）2019 年曾发布了研究报告《患者社群组织如何推动药物研发——全球经验》。

蔻德罕见病中心官网

其中相当重要的一部分内容，就是鼓励、指导罕见病患者建立统一、成熟的「患者社群组织」（patient group），积极主动地参与到罕见病药物研究开发工作中去。

报告里的「患者社群组织」，不仅指患者自发构成、以简单社群化形式存在的小型患者群体，也包括组织严谨、专业运营，或者体量巨大、已经多元化发展的大型患者组织。无论患者社群组织属于何种形式，都可以介入药物研发工作。

患者社群组织对于罕见病药物研究开发，优势明显。通常，患者社群组织最根本价值在于代表全体患者利益，因此与罕见病患者、家属紧密联系——甚至直接由罕见病患者、家属构成——真正可以根据患者、家属实际需求制定药物研究开发的方向和计划。

患者社群组织将地理位置分散的罕见病患者通过社交平台等技术手段连结起来，便于共享疾病、医疗、照护信息，开展自助互助活动，建立相互心理支持；也利于医药工作者实施科学、严谨的疾病研究，推动疾病知识发展、积累，提高找到改善患者生活质量、成功治疗患者疾病新方法的可能。

同时，患者以社群组织形式团结起来，向外可以发出统一、有力的声音，维护患者利益，呼吁社会公众关注，争取到更多社会资源。

该报告收录了许多患者社群组织参与药物研发工作的实例，多来自美国。当地患者社群组织发展历史悠久，形式多样，法律、法规健全。这些实例表明，患者社群组织完全有能力在药物研发工作中担当重要角色。

报告同样介绍了不少国内患者社群组织投身其中的例子，毕竟经过多年耐心发展，不少组织具备了一定能力。

如风信子亨廷顿舞蹈病关爱中心、美儿脊髓型肌萎缩症（SMA）关爱中心、淋巴瘤之家、多发性硬化之家。他们为疾病研究、药物开发贡献了大量人力、物力，一定程度上改善了相应疾病人群的医疗、生活质量。

我一直非常喜欢这份报告的封面：病房里两位一大一小的罕见病患者，左拳放在腰际，右拳向前上方伸展，像超人的起飞姿势。

漫画里，超人起飞去拯救世界；现实中，即使难以做到 Sonia、Eric 那样，罕见病患者仍然有机会成为属于自己的超人，帮助自己和更多人。

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