人类肠道中生存着数量和种类惊人的微生物，这些微生物组成的肠道菌群，一方面会受人体内诸多环境因素的影响，另一方面又可能反过来显著影响人体的健康。
已有的研究表明，肠道菌群异常，不仅与糖尿病、心血管疾病、癌症等疾病相关，而且可能影响人的精神状态，导致焦虑、抑郁等问题。在动物研究模型中，肠道菌群异常甚至会影响学习和记忆这样的高级认知活动。
但肠道中微生物的变化，是如何影响到距离遥远的大脑的？最近的一项新研究揭示了一种机制，表明诸如记忆力等大脑认知的衰退，问题的根源不一定出在大脑，而是也有可能源自肠道内发生的异常。
一位老人在记笔记。视觉中国|图
菌群与记忆
科学家目前已经在人类肠道中发现了数千种微生物。然而，在一个健康个体中，肠道微生物的种类要少得多，通常只有几百种。包括种族、年龄、生活和饮食习惯等在内的许多因素，都可能影响肠道菌群的多样性。以时间为例，有研究发现，如果对一个人的肠道菌群开展8个月的追踪检测，那么检出的肠道微生物种类可达近3000种。这表明，人的肠道微生物不仅种类多，而且时时刻刻都在变化。
通过耳朵、眼睛、鼻子等器官，我们可以感受来自外界的声、光、气味等信息，并对其做出反应。看似不起眼的肠道菌群事实上也在参与类似活动，只不过它们参与的是内感受。所谓内感受，指的是机体对各种内部状态的感知和响应，比如对心血管系统状态的感知和调控，就是诸多内感受中的一种。
出于充分消化食物的需要，人的胃肠道有着巨大的表面积，将小肠绒毛计入，可达250至400平方米。肠道菌群，这个人体中最复杂的生态系统之一，就分布在这片“幅员辽阔”的表面上，但它们并非只是胃肠道中的长期住户或匆匆过客，而是无时无刻不在感知肠道环境中的细微变化，并像“化工厂”一样分泌出各种信号分子，将情报传递出去。作为胃肠道内感受的一部分，这些信息会被逐级传导到身体的其他部分。
事实上，来自肠道菌群的信号会被传递给心、肝、肺、皮肤等身体的几乎所有器官，并对其功能和健康状况产生影响。这种肠道菌群与器官之间的信号传导通路，也被相应地称为肠心轴、肠肝轴、肠肺轴等。
随着科学界越来越充分地认识到肠道菌群在机体中的广泛影响和重要功能，有越来越多的研究者开始认为，肠道菌群就如同一个“无形的器官”。而在肠道与各类器官的关系中，最受关注的无疑是肠脑轴。
诸多研究表明，大脑中的许多生理生化指标都可能因肠道菌群状态的改变而改变，更让人感到惊叹的是，肠道菌群还能显著地影响学习和记忆等大脑的高级认知活动。众所周知，一些人在衰老的过程中认知能力会下降。近年来，一些小鼠研究还表明，正是“衰老”的肠道菌群会降低小鼠的认知能力，而“年轻”的肠道菌群则能挽救这种变化。
2026年3月，美国宾夕法尼亚大学、斯坦福大学等多家研究机构的研究者，在《自然》杂志上发表的最新研究，就尝试探究这种现象背后的潜在机制。该研究发现的肠脑轴的一条信号传递通路，为“衰老”肠道菌群所导致的认知能力下降给出了一种解释。
“室友”如何改变你
在这项最新研究中，研究者采用了包括肠道菌群移植在内的多种方法，来“修改”实验小鼠肠道中的微生物，以探索肠道菌群的“年龄”、小鼠身体的年龄以及认知能力之间的关系，其中干预性最低的就是共居实验。
他们把两只年龄不同的小鼠放在同一个笼子中居住一段时间，由于共同的生存环境以及互动，两只小鼠的肠道菌群相似度会增加，这就好像两个合租的“室友”，各自的卫生习惯对彼此产生了影响。随后，利用肠道无菌小鼠、抗生素处理、菌群移植等工具和手段，研究者可以进行各式各样的搭配组合，对比分析不同肠道菌群状态与小鼠认知能力之间的关系，结果证实了肠道微生物对认知衰退的影响。
比如，在让一只两个月大的年轻小鼠和一只18个月大的老年小鼠共居一个月后，两个月大的小鼠的肠道菌群变得更像老年小鼠的肠道菌群。多种认知能力测试发现，与作为对照的同龄年轻小鼠相比，这些携带“衰老”肠道菌群的年轻小鼠的学习与记忆能力出现了显著的下降，变得更像老年小鼠。
这种对学习与记忆能力的影响，并不是年轻和年老小鼠之间单纯的社会互动导致的，因为如果在无菌的环境下使用胃肠道无菌的小鼠来开展上述实验，那么即便两者仍有社会互动，年轻小鼠的学习与记忆能力也不会下降。
更直接的证据来自一系列抗生素抑制和清除实验。研究发现，如果在共居之前用广谱抗生素抑制和清除老年小鼠的肠道菌群，共居就不会改变年轻小鼠的学习与记忆能力；此外，如果在共居期间为小鼠提供抗生素，共居也不会改变年轻小鼠的认知能力。
而最有力的证明无疑来自逆转实验。研究人员还发现，如果对共居后学习与记忆能力已经下降的年轻小鼠使用抗生素，抑制和清除其肠道菌群，那么它们原本受损的学习与记忆能力很快就会恢复。
这些结果充分表明，“衰老”的肠道菌群会对认知能力产生负面影响，而肠道菌群的状况，正是造成小鼠认知能力变化的关键变量。
从肠道到大脑
那么，在种类数以百计的肠道微生物中，元凶是哪一种呢？借助合理的逻辑、生物信息学方法以及严谨的实验验证，这些研究者很快就发现了是何种肠道微生物在作祟。
因为，既然与老年小鼠共居会损害年轻小鼠的认知能力，那么可以得出两个合理的推断。第一，损害认知能力的微生物，在年老小鼠的肠道菌群中会占比更高；第二，这些微生物会出现在共居实验的年轻小鼠肠道内。
基于粪便微生物移植也能改变认知能力的实验结果，研究者又增添了一个推断：这些损害认知能力的微生物，会随着粪便微生物移植进入年轻小鼠的肠道。研究者随后把这三个推断作为筛选标准，结合基因组测序、蛋白质组检测等方法，在海量的微生物数据中寻觅那个损害认知能力的真凶，并最终得出了少数几种候选微生物。
他们随后逐一使用这些微生物，对年轻的肠道无菌小鼠开展干预实验，然后测试这些小鼠的认知能力是否会受到影响，并最终锁定了元凶：金氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii）。因为，在符合所有筛选标准的候选微生物中，只有金氏副拟杆菌会损害小鼠的认知能力。
经过进一步筛查，该细菌损害小鼠认知能力的方式，是通过其化学代谢物，包括3-羟基辛酸（3-hydroxyoctanoic acid）在内的一些中链脂肪酸。认知能力测试发现，如果直接用这些化学物喂养年轻的肠道无菌小鼠，它们的认知能力就会受到损害。
但奇怪的是，这些负面影响的关键环节发生在相距甚远的大脑当中，那么这些中链脂肪酸又是如何影响认知能力的呢？研究者随后还把注意力聚焦到了一个对学习与记忆至关重要的关键脑区——海马。
他们发现，在学习探索新颖物体这样的认知活动期间或者之后的一段时间内，年轻小鼠海马神经元的神经活动会增加。但在老年小鼠、与老年小鼠共居的年轻小鼠，以及植入了金氏副拟杆菌的年轻小鼠中，相关神经活动都会减弱。但如果向老年小鼠植入年轻小鼠的肠道菌群，则可以增加这些神经元的活动。这表明，金氏副拟杆菌及其代谢物损害认知能力的最后一步确实发生在海马。
随后的研究还发现，来自肠道微生物的中链脂肪酸等信号，其实是通过迷走神经的途径伤害大脑的。所谓迷走神经，是指从脑干一路向下延伸，与心脏、肺、消化道等诸多器官相连，感受并调控这些器官状态的神经。换句话说，迷走神经称得上是连接各种器官与大脑的“双向信息高速公路”。
借助转基因小鼠以及化学遗传学等工具和手段，这些科学家发现，如果阻断年轻小鼠的迷走神经，那么年轻小鼠就会像年老小鼠那样“健忘”。如果激活与年老小鼠共居的年轻小鼠的迷走神经，原本“健忘”的年轻小鼠就会恢复正常。与此同时，移植金氏副拟杆菌的小鼠实验也得出了类似的结果。这意味着金氏副拟杆菌的代谢物，很可能就是通过影响迷走神经导致小鼠“健忘”的。
在这个过程中，还有一种名为GPR84的分子，扮演着关键角色。在这条完整的因果链上，衰老过程导致金氏副拟杆菌产生大量中链脂肪酸，这些代谢物通过免疫细胞中的GPR84信号通路引发炎症，进而导致迷走神经功能异常，影响到大脑海马的正常功能，最终导致携带“衰老”肠道菌群的小鼠“健忘”。
“以毒攻毒”
尽管这很可能并非唯一的机制，但最新研究解析的这个衰老影响认知能力的机制，已经为相关的干预措施创造了一种可能性。研究者顺理成章地选择针对金氏副拟杆菌施加干预手段，探索用“以毒攻毒”的策略，是否能够减缓乃至扭转这种损害。
他们用噬菌体来感染肠道中的微生物，看是否能达到预期的目标。噬菌体是一类能感染细菌或者古菌的病毒，而且往往具有一定的专一性，通常只会感染特定的宿主菌。研究者为此选择了一种名为φPDS1的噬菌体开展实验，该噬菌体能够感染狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis），而狄氏副拟杆菌与金氏副拟杆菌在演化上关系较近，所以研究者推测或许这种噬菌体也能感染金氏副拟杆菌。
结果发现，将φPDS1喂给年老小鼠，果然会显著改善年老小鼠衰退的记忆。不过，对肠道内金氏副拟杆菌的分析发现，噬菌体并未杀死细菌。这或许是φPDS1较高的宿主专一性的结果，毕竟它在自然界中的宿主是狄氏副拟杆菌。然而，进一步的检测表明，φPDS1的感染导致金氏副拟杆菌许多基因的表达出现异常。
研究者认为，这些基因表达异常或许成了一纸“整改令”，改变了金氏副拟杆菌的代谢过程，从而逆转了小鼠认知能力的损害。一个最有力的印证来自对小鼠肠道内各种化学物水平的检测：在遭受φPDS1感染的年老小鼠肠道内，中链脂肪酸水平大幅降低了。
这一系列实验表明，用噬菌体来猎杀或者遏制损害大脑认知活动的肠道微生物，这种方法完全可行，通过噬菌体感染来减缓甚至逆转衰老引起的认知能力下降，看起来也很有前景。因为，一方面，肠道远比大脑更容易干预，另一个重要的原因是，可以借助噬菌体对宿主的特异性来“指谁打谁”，抑制或杀灭有害菌，同时不影响肠道中的其他微生物。
这样的策略甚至可以更上一层楼，不只是在自然界中去寻找或者筛选出所需的噬菌体，还可以借助基因工程手段，改造甚至创造出针对某种细菌的噬菌体。如果未来同类结果能在人身上得到验证并加以应用，那么肠道菌群这个“无形的器官”或许将成为守护我们智识与记忆的一道防线。
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