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张玉蛟 MD安德森癌症中心 终身教授 儿童和孕妇该不该接种? 在目前进行的临床研究中,孕妇和12岁以下的儿童都没有入组。因此,目前不建议孕妇接种。至于青少年儿童(16岁以下),需要等到明年五月才能有进一步的安全和效果的数据。 曾经被COVID-19感染过的人该不该接种? 对于感染过的人,由于近期报道的二次感染的病例和自然免疫的时间可能只有3-6个月,而且自然感染产生的免疫力弱,因此,他们应该接种疫苗。 接种疫苗后,免疫力能够维持多久? 由于大部分疫苗三期研究开始于今年7月,最长的观察时间也才半年不到,因此,我们目前只能定论有效期为半年以上,至于多久,要等数据说话。按目前的状态(包括早期研究中抗体的滴度和维持),可能会有一年左右,希望更久。 接种疫苗后,会不会还能传播病毒给他人?还需要洗手,戴口罩,社交隔离吗? 目前,mRNA疫苗的有效率为95%,这是指与没用接受疫苗的随机对照组相比,出现有症状患者数目之间的差数占对照组有症状的患者数目的百分比。这是流行病学专业广泛接受的标准祘法,也是国际社会疫苗上市的标准指标,并非某个厂家的发明。辉瑞和莫德纳的疫苗试验都是依赖于患者的自我报告,有相关症状才会进行后续的确认测试。所以,这个计算不包括无症状患者;其次,目前还没有检测两组之间,传染给他人的区别有多大。 疫苗是不是能减少传染给别人的机会?科学道理上应该会,但是程度如何,还需进一步研究。因此,打完疫苗之后,并非就不需要洗手,戴口罩,社交隔离,大家再继续坚持一段时间,等进一步的数据。况且,疫苗也不是百分百的有效率,万一你属于5%没有效果的人群呢! 要接种几次,有什么副作用? 目前的疫苗都要求接种两次。如果只种一次,效果将大打折扣。而且,两次之间,必须间隔三周(辉瑞)或者四周(莫德纳)。同时,必须接种同一个厂家的疫苗,尽管都是mRNA疫苗。 至于副作用,是药三分毒。包治百病,没有副作用是一个理想;更准确点,是个空想;严厉一点,是句鬼话! 今年,根据美国CDC的建议,我已经接种流感疫苗(一年一次,灭活疫苗)和带状疱疹疫苗(蛋白疫苗,五十岁以上,分二次给药)。预计12月下旬会接种新冠疫苗。我接种流感疫苗没有太多不适。但是,每次接种完带状疱疹疫苗,我都出现间歇性发热超过24小时,有时发热还导致全身颤抖,手臂红肿疼痛近一周。然而,我知道这些都是正常现象,属于轻中度副作用。 基于现有数据,新冠疫苗副作用大部分症状持续1-2 天。常见注射部位疼痛,红斑/发红,或者疲劳(Moderna)9.7%,辉瑞(Pfizer)3.8%,发烧,寒战,肌肉酸痛( Moderna)8.9%,关节痛(Moderna) 5.2%,头痛(Moderna)4.5% 辉瑞(Pfizer) 2%。 长期副作用有待上市后四期临床跟踪。 从发布的信息看,mRNA 疫苗出现重度(三度)副作用是严重疲惫,占3.7%。总体来看,十分安全。而轻中度的类似感冒的不适感,十分常见,也十分正常,大家请务必忍耐一下! 新的病毒突变是否会影响疫苗的有效性? 答案是可能的。比如流感病毒基因突变率高,所以每年都要接种针对当年流感的新疫苗。而艾滋病也一直因为病毒突变太快,至今没有疫苗。 庆幸的是,根据目前的流行病调查,Nature Communications杂志在今年11月发表一篇研究了4万6千例来自世界各地不同时期的COVID-19病毒时发现,COVID-19突变的机率因其特有的proofread 检查机制而相对较低,这无疑是疫苗的福音。同时,mRNA疫苗可以根据突变而修改mRNA编码再重新生产,操作起来比终端蛋白疫苗容易许多。打个比方,枪已经造好了,只需要修改一下弹头的结构就可以了。 疫苗储存为什么必须在零下70度? Pfizer疫苗需要负70摄氏度冰柜做长期储存,在2-7度冰箱里只能存放5天。Moderna疫苗可以在负20度冰柜长期储存,在2-7度冰箱可以放1月。之所以对温度敏感,是因为RNA容易随着温度上升而降解。而Moderna疫苗相对耐温,可能与它的脂质载体的成分和结构有关。这也部分解释了Moderna疫苗的副作用好像偏高一点。AstraZeneca的疫苗是腺病毒栽体,对温度的要求要低一些,在2-7度可保存半年。并容易大量生产,比较适合发展中国家。(注:美国的图表用的是佛氏温度F)。但是,AZ疫苗的综合有效率是70%左右。亚组分析提示第一次接种低剂量组的有效率有90%。但是,由于这组人偏年轻(50岁以下),而且不是预先的设计,因此,业内公认的还是70%的有效率。 图/辉瑞公司正在密歇根州卡拉马祖建造一个橄榄球场大小的“冷冻农场”以储存疫苗。辉瑞的疫苗必须储存在超低温70度以下。 为什么英美偏爱mRNA 疫苗? 12月2日,英国率先批准了Pfizer的疫苗,并于8日开始接种。今天,该疫苗在美国也获批准,预计15日开始全国接种。而下周17日,美国FDA极有可能批准Moderna的mRNA疫苗,并有可能在22日开始接种。除了这两个病毒首先完成三期临床随机研究外,是什么因素让世界对mRNA疫苗刮目相看? 30年前,我从肿瘤免疫学研究转到肿瘤基因治疗这个崭新的领域。在美国MD Anderson癌症中心,我和我的同事花了整整七年的时间,构建了逆转录病毒,腺病毒,纳米脂质体介导的抗癌基因转化方式和动物肿瘤模型,不仅促成了人类历史上第一例病人癌症基因治疗,也成就了一个纳斯达克上巿公司。我自己也发表了十几篇有关论文并成就了两项基因治疗专利,并且在4年内获得了肿瘤生物学博士学位。之后,我决定重返临床一线,开启了五年的临床肿瘤专科住院医师规范化培训。 由于逆转录病毒的基因转化率和维持时间最长,可惜会整合到人体宿主的DNA。一些学者担心致癌的可能。目前,这种基因转化方法在癌症治疗中已经很少采用。 腺病毒不会整合到人体DNA 里,但是它对细胞有一定的毒性,而且会引起机体对腺病毒载体的免疫性。这可能解释了AstraZeneca新冠腺病毒载体疫苗的副作用,以及初次剂量对有效率的改变(第一次接种的高剂量可能刺激了更强的机体抗腺病毒载体的免疫反应,影响了二次接种的结果。因此,第一次以低剂量效果更好)。 而纳米技术脂质体本身对免疫系统的影响较少,一般的mRNA也不会逆转录整合到人体DNA里,但它在人体细胞短暂大量表达要传递的蛋白(比如COVID-19棘突蛋白,激活免疫反应,然后逐渐消退),安全性最佳。不过,当时我用的是DNA质粒;因为DNA 相对稳定许多。当时大家都知道,RNA提取和保存都非常棘手,没有mRNA基因转化成功的先例。 以脂质载体介导的新冠棘突蛋白mRNA为主体的基因传递,避免了在DNA转录过程中的误差和转录过程中的潜在副作用,让棘突蛋白在人体细胞内短期内高效表达,激活机体的免疫反应,这比自然感染更加有效地产生专一的抗病毒抗体和免疫杀伤细胞。尽管基因表达短暂,激活的B细胞和T细胞却有自己的记忆,能够“长久”地消灭或者抑制病毒。同时,这种mRNA并不会逆转录变成DNA,更不会整合到宿主DNA里,安全可靠。 几十年以来,mRNA 基因传递的方法一直是科学家的梦想。Moderna的创始合伙人,mRNA技术发明人,匈牙利裔美国科学家Katalin Kariko 做了40年的冷板凳,原准备成立Moderna 从事mRNA癌症疫苗。结果,半路杀出一个程咬金COVID-19. 当中国科学家在今年1月10日公布了COVID-19的基因序列(包括棘突蛋白)后,美国和德国的研究人员一转手,有心栽花花不开,无心插柳柳成荫,非常幸运,这个棘突蛋白最后被证明是一个很好的COVID-19的免疫原,COVID-19mRNA 疫苗就这么闪亮登场了!这是人类科技的重要突破,也是世界各国科学家共同努力的结果! 相比之下,灭活病毒疫苗是一个较成熟的方法,每年的流感疫苗就是采用这种传统的方法。它的研发成功率高,因而被广泛应用。但是由于灭活过程中火候不容易控制,给质控带来一定的难度。产能也因此受到一定的限制。同时,加入的化学剂也会带来一些副作用。 通常,灭活的流感疫苗的有效率在50%至70%之间。目前,以灭活疫苗为主体,以及腺病毒载体的国产新冠疫苗,早期有关毒性和抗体阳性率已经报道。志愿者能够耐受轻中度付作用,注射后抗体也是呈阳性。然而,抗体阳性并不能保证它有足够的保护作用。有效率必须在有对照组的三期随机研究中才能得到。由于中国疫情控制良好,相应的研究必须在高发的其他国家进行。12月9日,阿联酋卫生部批准并报道了国药灭活疫苗三期临床研究的结果,显示有效率为86%,无严重毒付作用,并能明显减少严重病例的发生。详细资料还未公布。灭活疫苗和腺病毒载体疫苗的优势是受温度影响较少,容易贮运,比较适合发展中国家。 由于技术的创新和抗原的纯化高表达所带来的提高疫苗有效率和产能,减少副作用等潜在优势,当mRNA新冠疫苗的有效率达到95%时,业界一致欢呼这个重大突破。更重要的是,疫苗接种者几乎没有重症患者。许多人认为,这是上苍恩典的降临!美国,英国等发达国家预先就预定了这两家公司的产品。中国的复星公司也与Pfizer签定了合作协议并已经完成了一期的临床试验。预计不久将在中国展开相关的2期(非随机)临床研究,以获得中国FDA的批准上市。 图/加利福尼亚州的一名护士和病人。在美国的许多地区,卫生系统的压力已经不堪重负,处于随时崩溃的边缘。 尽管美国的医保和政府将支付接种疫苗的费用,目前面对的另一个困难是,美国有超过37%民众表示对疫苗不放心,不准备马上接种。对此,美国三位前总统,布什,克林顿,奥巴马表示将在第一时间在媒体的观察下接种疫苗,为疫苗的安全性站台。 因为疫苗是给正常人用的,它不是“药”,不是治疗病人,而是防病。同时,对于新冠疫苗,要接种的人群是几十亿健康人口,包括儿童。因此,其安全性必须比“药”严格许多。所以,如果不是时间紧迫,所有新疫苗都应当等待长期(2年以)的数据再予以最后批准。但在严重的疫情面前,这是不理智的。允许紧急使用的法规正是为这种情况而设计的。目前,美国FDA的要求是,最后一个病人入组三期临床研究后,至少再观察2个月以确保没有严重的急性毒副作用。而且,监管机构必须从一开始就严格控制这些新疫苗的使用。这些疫苗的初期使用仅限于最需要它们的人——医生、护士,其他卫生保健工作者,和护理院的老人。监管机构也需要对已经上市的疫苗的副作用继续进行密切监测(所谓四期临床研究)。随着明年头二个月数据的积累,接种者的范围才会进一步扩大。 人类社会的发展,总是先求生存,再求改进和完善。 当全世界的希望都寄托在新冠疫苗之上的时候,最艰苦的工作才刚刚开始。我们知道,疫苗的最佳抗病毒功能,要等第二次接种之后的二周才能实现。也就是说,对于大多数民众,今年12月,明年一月,二月将是美国自第一次世界大战西班牙流感大流行以来,医学史上的至暗时刻。据美国国立卫生研究院传染病研究所所长Dr.Fauci估计,到明年三月,美国将有累计约50万人死于新冠,超过了美国第二次世界大战的死亡人数(约40万)。遗憾的是,美国部分民众还是拒绝戴上口罩和社交隔离,至今37%的人对疫苗持怀疑态度,防疫工作任重道远! 疫苗的争议(接种还是不接种,国产还是进口),原因和背景很复杂,一时半会不会消停。作为一个科技工作者和医生双重身份的我,最在乎的是你自己!接种疫苗吧,既为别人,更为自己! |
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