为了减肥，这群人居然打起了光的主意

　　你是不是也经常听到有人说“该减肥了，该减肥了，你（我）太胖了。”没错，肥胖可是困扰很多人的重大难题。

　　那么，有没有什么减肥的神器呢？

　　肥胖不仅是一种体态，更是一种疾病

　　2017年，世界肥胖联盟（World Obesity Federation）正式宣布肥胖是一种疾病。那么，什么是真正意义上的肥胖呢？

　　肥胖不仅仅是单纯的体重增加，而是明显超重、脂肪层过厚、体内脂肪（如甘油三酯）积聚过剩的一种状态。

　　通常来说身体质量指数（BMI），即体重除以身高的平方（Kg/m2），超过30才会被认为是肥胖。

　　这种状态的持续会对身体的各个机能造成负面影响，据统计，每年全球因肥胖死亡的人数高达280万。

　　是什么造就了肥胖的身体？

　　遗传是导致肥胖的一个非常重要的因素。

　　日常生活中，有些人常常抱怨说“喝凉水也长胖”。这些人比较注意饮食，而且经常运动，但还是会肥胖；而有些人不管怎么吃、吃什么都不容易发胖。实际上，这就是由遗传因素导致的个体差异。

　　有研究表明，当双亲都肥胖时，子女肥胖的概率高达70%。而且，肥胖人群脂肪分布的部位和骨骼的状态也有遗传倾向[1]。

　　除了遗传因素，内分泌紊乱也会导致肥胖，例如胰岛素和肾上腺皮质激素，它们都和肥胖有着千丝万缕的联系。

　　有研究发现，肥胖患者空腹时胰岛素基础值高于正常水平，血浆胰岛素高峰往往迟于血糖高峰，也就是说身体中的胰岛素不能有效地降低血糖，且胰岛素受体数量和亲和力降低（胰岛素抗性）。

　　当然除了遗传因素，个人饮食、生活习惯以及社会环境也是导致肥胖的重要因素。肥胖者往往喜食高热量食物，食量较大且有加餐的习惯，导致能量摄入大于消耗，过剩的能量以脂肪的形式堆积储存下来。

　　肥胖会让“压力”在细胞间传递

　　当你遇到让你烦躁、焦虑或者愤怒的事情时，你会怎么做呢？当你感到压力山大、无可奈何时，你又会怎么做呢？

　　相信有不少人会找身边亲近的人倾诉，研究发现细胞也是这样做的。

　　近期一项研究表明，肥胖患者肝脏内质网应激的细胞间信息传递会干扰全身的代谢。

　　图片来源 Cell Metabolism

　　什么是内质网呢？内质网是细胞内的一种细胞器，也就是细胞的零部件之一，跟脂质、蛋白质和糖类的合成与加工有关。内质网功能障碍会导致炎症、胰岛素信号受损和血糖稳态异常。

　　蓝色网状结构的内质网（左），图片来源人教版高中生物课本；红色荧光标记的内质网（右），图片来源 Thermo Fisher

　　饮食诱导的肥胖给肝细胞带来了压力，导致肝细胞内质网应激并且增加了连接蛋白43（Cx43）的表达，连接蛋白43的过表达增加了细胞间偶联，这种细胞间偶联让内质网应激可以在相邻细胞间传递。

　　内质网应激状态在细胞间传递，并使原本正常的细胞也发生内质网功能障碍，这种现象称为“旁观者效应”[2]。

　　图片来源meituba.com

　　也就是说，当一部分肝细胞感受到压力时，它就会向它的左邻右舍 “哭诉”，将内质网应激传递给相邻的细胞，导致内质网功能障碍和胰岛素抗性，严重时会造成一系列的代谢疾病。

　　为了证实这种现象，研究人员将肥胖小鼠的肝细胞和正常小鼠的肝细胞放在一起培养，结果发现，来自肥胖小鼠的肝细胞可以将内质网应激传递给来自正常小鼠的肝细胞，这也被称为“旁观者效应”。

　　体外共同培养时，肥胖小鼠的肝细胞内质网应激可传递给正常小鼠的肝细胞，图片来源Cell Metabolism

　　拯救肥胖新方法？

　　减肥方法千千万，然而不是难度太大（少吃多动），就是不太靠谱（减肥药代餐粉等），就没有什么一种轻松又靠谱的减肥方式吗？

　　近期的一项研究表明，可以通过光遗传学抑制饥饿感。遗传学我知道，光学也听说过，光遗传学是什么鬼？怎么和减肥扯上关系的？让我们一起看看吧。

　　光遗传学由科学家卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth）于2006年首次提出[3]。随后，卡尔·迪赛罗斯和爱德华·博伊登（Edward Boyden）一起开创了光遗传学的时代。

　　卡尔·迪赛罗斯（左）和爱德华·博伊登（右），图片来源见水印

　　简单来说，光遗传学是结合光学、遗传学和生物工程，利用一定波长的光来精准调控细胞或生物结构的一项遗传学技术[4]。

　　其基本原理是这样的：未受刺激时，神经元膜内外存在电位差，表现为内负外正，即静息电位。静息电位是由于细胞膜对不同离子通透性不同及膜两侧离子分布不均而形成的。

　　运用生物学手段，将光敏通道蛋白基因转入神经系统特定类型的细胞中，这些基因表达的光敏感通道蛋白位于细胞膜上，在不同波长光照射下，光感离子通道蛋白使阳离子或阴离子选择性通过，导致细胞膜电位发生变化，进而控制该细胞兴奋或抑制。

　　图中的小鼠神经细胞中转入了特定的光敏通道蛋白基因，利用光遗传学技术，可以用蓝光成功激活神经元，唤醒嗜睡的小鼠。图片来源 science

　　那怎么利用光遗传学来减肥呢？

　　我们知道，由于肥胖而导致严重健康问题的患者往往会选择胃旁路手术，这是一种通过改变胃的大小和小肠路径来达到减肥目的方案，手术复杂，具有一定危险性。

　　光遗传学也想在这个方案上做文章，试图通过简单的手术植入而达到减肥的目的[5]。

　　光遗传学减肥新思路，图片来源 nature communications

　　研究者将AAV病毒作为载体，向胃里面的特定迷走神经末端转入了一种特定的激活型光敏通道蛋白基因，并在胃部插入了一个微型的LED装置，通过调控LED光来抑制饥饿感。

　　研究表明，这种方式可以产生饱腹感，也就是即使没吃东西，也不会让你感觉到饿（有没有很棒），从而帮助使用者控制食欲，达到减肥的目的（有没有突然get到这项研究的精髓呢？）。

　　当然，目前该实验还停留在研究阶段，未来这项研究能不能投入使用，让我们拭目以待吧。

　　实际上，对于大多数肥胖者来说，还是应该选择主流的减肥方法：管住嘴、迈开腿，上述这种光遗传学减肥术主要针对的是病理性肥胖哦。

　　参考资料：

　　[1] 左笑丛, 熊燕, 袁洪. 肥胖成因的学说及评价[J]. 医学与哲学：B, 2008, 29(8): P.52-54.

　　[2] Tirosh A, Tuncman G, Calay ES, et al. Intercellular Transmission of Hepatic ER Stress in Obesity Disrupts Systemic Metabolism[J]. Cell Metab, 2020.

　　[3] Deisseroth K, Feng G, Majewska AK, et al. Next-generation optical technologies for illuminating genetically targeted brain circuits[J]. J Neurosci, 2006, 26(41): 10380-10386.

　　[4] 郭轩彤, 张春波. 光遗传学技术研究进展[J]. 中国生物工程杂志, 2019.

　　[5] Kim WS, Hong S, Gamero M, et al. Organ-specific, multimodal, wireless optoelectronics for high-throughput phenotyping of peripheral neural pathways[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 157.

　　完

　　审核专家：纪十，生命领域观察者。

　　蝌蚪五线谱原创文章/转载注明来源

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