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终结新冠疫情现曙光?口服药临床成功意味着什么?

加新网CACnews.ca| 2021-10-11 11:16 |来自: 较真

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较真要点:

默克公司开发的口服抗病毒药物在临床上能够将新冠患者住院或死亡风险降低约50%,如果能顺利获批,将补充现今新冠药物的缺口。不过口服抗新冠药物不能取代疫苗,而是要与疫苗、非药物防疫措施相配合,才能对疫情防控起到积极作用。

查证者:Y博丨遗传学博士,科普作者,新药研发从业者


据媒体报道,由默克公司开发的一款口服抗病毒试验用药,可将新冠肺炎重症风险最高的人群死亡率或住院率降低一半,是治疗新冠病毒的一大突破。但既然我们已经有了防重症的疫苗,口服药的意义何在?进展如何?对疫情防控真的有效吗?

一、口服药使用方便,能降低感染者重症风险,对于新冠早期感染后的治疗有重要意义


面对新冠疫情,如今我们已有多种新冠疫苗显示了非常好的防护能力,大大降低了接种者的重症风险。对于重症病人,也有激素类药物地塞米松可用。可在新冠早期感染后的治疗上,仍然是有重大缺失的,这个阶段需要的是一个使用方便,且能降低感染者重症风险的抗病毒药物。

从整体医疗效果看,通过降低感染者重症风险来减少重症病例数量,会远优于等到重症出现之后再治疗。以地塞米松为例,这是目前新冠重症治疗上最为有效的药物,在一项临床试验中,使用呼吸机的新冠病人死亡率为41.1%,若接受地塞米松治疗,死亡率下降到了29.3%,下降幅度接近40%。这个治疗效果非常出色,但即便如此,29.3%的死亡率仍然是非常高的,原因是这类重症病人本身处于非常危急的状态。如果早期治疗能避免感染者陷入这种绝境,对整体医疗效果的提升将更有意义。

另外,疫苗虽然大大降低了接种者的重症风险,但这种保护不是绝对的。严重免疫抑制的人群,如接受了器官移植的人,疫苗在他们体内激发的免疫保护会远弱于普通人,这类人群发生突破性感染,及突破性感染后发展为重症的风险都显著高于普通人群。即便是普通人群,老年人与有基础疾病的人发生突破性感染后,重症风险仍高于健康的年轻人。

综上,不难看出,一种降低新冠感染者重症风险的早期治疗药物,是控制新冠亟需的一环。能起到此作用的药物现在也有,那就是新冠单克隆抗体药。一些临床试验显示,在感染早期使用这类抗体药,可以降低重症风险70%。但抗体药是蛋白质制剂,需要注射使用,并不方便。加之这类药物制作成本高,产量有限。即便在欧美发达国家,也是针对因年龄与基础疾病重症风险更高的人群,无法大量推广。

相比之下,类似于抗流感药达菲的口服抗病毒药使用方便、产量大、具有可推广性,这类能用在感染早期、降低重症风险的抗病毒药也是新冠治疗上的缺口。

二、新冠口服抗病毒药终现突破,新冠患者住院或死亡风险降低约50%,对变异毒株也有效

正因为口服抗病毒药意义重大,又是现今新冠药物的一大缺口,很多科研人员与医药公司都在做针对性的研发。

从药物机理上来说,抑制新冠病毒RNA基因组复制的瑞德西韦也属于抗病毒药。不过由于需要静脉注射且需要连续注射5天,因此只能用于住院病人的早期治疗。之前科学家也尝试将针对HIV病毒的抗病毒药克力芝“老药新用”于新冠,但结果令人失望。

经过不懈努力,新冠抗病毒药的僵局终于在近日被打破。10月1日,美国制药公司默克宣布它与Ridgeback公司开发的口服新冠抗病毒药molnupiravir在三期临床试验中显著降低了重症或死亡的风险,将向FDA申请紧急使用授权,极有可能成为第一个上市的口服新冠药物。

与瑞德西韦类似,molnupiravir也是针对新冠病毒的RNA基因组复制过程。但不同于瑞德西韦直接抑制病毒的RNA复制酶,molnupiravir是让病毒中引入错误的碱基,基因组接连出错后,病毒也无法存活。

这次默克宣布成功的临床试验原计划入组1550人,入组标准是出现症状5天之内的轻到中症,没有打过疫苗的病人,且有至少一项导致重症风险增加的因素。病人每天吃8粒药(总剂量800毫克),疗程为5天,跟踪观察29天,比较其住院或死亡风险有没有区别。

对于一个新药,我们不知道它的安全性如何,因此在随机双盲的三期临床试验里往往会预先设定一个或多个中期分析的点,在不影响整个试验完善性的前提下,及时监测药物的安全性。如果中期分析发现药物明显有效或无效,也能调整试验,不做无用功,特别是保障受试者的利益。此次默克就是对775人有数据的受试者进行中期分析,发现药物组疗效明显,因此在独立的数据安全监督委员会建议下终止试验。

在中期分析的数据里,药物组385人中28人住院,无死亡,对照组377人有53人住院,其中8人死亡。住院或死亡的比例药物组7.3%,对照组14.1%。比较药物组与安慰剂组的住院与死亡比例,molnupiravir可以降低住院或死亡风险约50%。

现在新冠出现了多个突变株,突变株对药物的影响也是大家非常关注的。molnupiravir试验中40%的病人有病毒基因组测序,其中80%是Gamma,Delta与Mu突变株。从结果看,molnupiravi对这些突变株都显示有效。从药物机理上看这并不意外,molnupiravir针对的是病毒基因复制过程,靶点在病毒内部。而如今主要的突变株,引起关注的突变是在病毒表面刺突蛋白,会影响病毒感染人体细胞的能力或者通过免疫逃逸降低疫苗有效性,但不太可能影响molnupiravir这种抗病毒药的有效性。

三、口服抗病毒药并不能取代疫苗

从试验结果看,molnupiravir是世界上第一个证明可以降低重症风险的新冠口服药。如果不出意外,也将会是第一个上市的新冠口服抗病毒药,能对如今已有的新冠疫苗及治疗药物起到良好的补充。

若单纯从降低重症风险的幅度大小来看,molnupiravir并不比单克隆抗体更高效。但两者的药物机理不同,可以形成良好的互补。从供应量上来说,口服药相对抗体药提高产量更容易,成本也更低。默克预计2021年就可以生产一千万个疗程。从长期控制疫情的角度来说,全球疫情在短期内并没有消减的迹象,像molnupiravir这样使用方便的抗病毒药物非常重要。

不过必须指出的是,这类口服抗病毒药不是取代疫苗用的,而是对现有以疫苗为主的防疫措施的一个补充。为什么默克的临床试验里不招募打过疫苗的人?因为疫苗防重症的能力太好了,如果招募打过疫苗的人,甚至很可能不会有足够的重症病例来分析有效性。除了治疗,默克仍在研究molnupiravir作为预防用药的效果,但即便成功,也只是提供短时间的保护,与疫苗的长期保护作用不同。

molnupiravir三期临床试验中排除了孕妇与未成年人,很多新药在研发过程中都会排除这两个敏感人群,口服抗病毒药的适用人群可能也会比疫苗要小。

除了molnupiravir,或许很快就会有更多新冠抗病毒药出现。辉瑞与罗氏都有抗病毒药正在三期临床试验中,多种口服药的出现会有助于我们早日走出新冠疫情的阴影。当然了,它们并不能取代疫苗和非药物防疫措施。

另外,随着口服抗新冠药引发公众关注,一些还处于研发早期的药物也被冠以“新冠克星”的名头,这是非常有误导性的。比如日本一个代号S-217622的抗病毒药,目前只是完成了一期临床试验,进入二期,尚不足以判断其有效性,称其为“新冠特效药”是有误的。一个新药只有经过三期临床试验的检验,并且通过药品监管机构的独立认证,才能作为一个安全有效的药物与我们见面。molnupiravir也一样,它的成功让我们看到了口服抗新冠药物的曙光,但也不应把所有抗病毒药都作为想当然的“神药”。


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