自然:新冠感染潮变得更可预测?新变异株有线索

当地时间5月6日，《自然》（www.nature.com）上的一篇文章援引病毒学家分析称，新冠病毒重要的新变异株似乎每六个月出现一次，这或许是未来新冠流行将固定下来的周期性传播模式。

在南非的研究人员发现新冠病毒奥密克戎变异株近六个月后，奥密克戎变异株的两个分支再次导致该国新冠病例激增。

过去一周公布的几项研究表明，被称为BA.4和BA.5的奥密克戎新变异株比早期的奥密克戎病毒更具传染性，能够逃逸人群感染早期病毒和接种疫苗所形成的部分免疫保护。

南非约翰内斯堡金山大学(University of the Witwatersrand)的病毒学家彭妮·摩尔(Penny Moore)说:“可以肯定，南非正重拾疫情，而且这波疫情似乎完全是由BA.4和BA.5驱动的。”她的团队正在研究这些新的变异株。“感染人数在疯狂增长。在我的实验室里，就有六个人请了病假。”

不过，科学家们表示，目前尚不清楚BA.4和BA.5是否会导致南非或其它地区的住院人数急剧增加。之前的奥密克戎感染潮和疫苗接种让人群具备了较高的免疫力，这可能会减弱新冠病毒新变异株所引发的伤害。

此外，BA.4和BA.5的兴起，以及奥密克戎在北美的另一变异株BA.2.12.1的涌现，可能意味着新冠疫情开始进入相对可预测的模式，即新的感染浪潮周期性地从循环的病毒变株中出现。南非斯泰伦布什大学（Stellenbosch University）的生物信息学家图里奥·德·奥利维拉（Tulio de Oliveira）说:“这是病毒变异开始变得跟过去不一样的最初迹象”，而在新冠疫情的头两年，病毒变异似乎是突然出现的。

新变异株更有传播优势

通过分析临床样本的病毒基因组，德·奥利维拉和他的同事发现BA.4和BA.5分别出现在2021年12月中旬和2022年1月初。自那时起，这两种变异株的感染率一直在上升，目前已占南非新冠感染病例的60%-75%。研究人员还在其它十几个国家发现了这两种病毒变异株，其中大部分在欧洲。

在南非奥密克戎BA.4和BA.5感染病例数目增长的基础上——在3月，平均每天感染病例为1200，而目前平均每天感染病例接近5000——德·奥利维拉的团队估计这两种变异株的传播率略高于奥密克戎BA.2 (BA.2的传播率高于奥密克戎的第一个变异株BA.1)。该研究发表在medRxiv预印本上，尚未经过同行评审。

华盛顿州西雅图弗雷德·哈奇研究中心（Fred Hutch）的病毒进化生物学家杰西·布鲁姆(Jesse Bloom)同意BA.4和BA.5比其它变异株传播得更快。他说:“但为什么它们的传播性更强还不得而知，”他说，“一种可能性是它们天生就更易于传播。”另一种解释是，变异株更容易逃逸免疫反应，从而使它们能够感染对先前病毒已有免疫力的人。

布鲁姆补充说，两种变异株都与BA.2密切相关——尽管具体如何相关还不清楚。BA.4和BA.5的刺突蛋白中都携带一种叫做F486V的关键突变，刺突蛋白是新冠病毒感染人体的“钥匙”，也是人体免疫反应的主要目标。此前，布鲁姆的团队发现，这种突变可以帮助病毒变异株避开病毒阻断抗体。

进一步的研究也表明，BA.4和BA.5的感染量正在增长，至少部分原因是因为这两种变异株具有更强的逃逸免疫能力。南非德班非洲卫生研究所（Africa Health Research Institute in Durban）的病毒学家亚历克斯·西格尔（Alex Sigal）领导的一个小组，分析了39份在第一波奥密克戎流行中被感染的人的血液样本，其中15人已经接种了新冠疫苗。

实验显示，这些血液样本中的抗体，在防止细胞被BA.4或BA.5变异株感染上的效力，比它们在阻止奥密克戎原始毒株感染的效力要低好几倍。然而，接种过疫苗的人产生的抗体，相较于那些完全因BA.1感染而产生的抗体，对新的病毒变异株更有效力。这项研究发表在medRxiv上。

北京大学病毒学家谢晓亮的另一项研究也发现，由BA.1感染产生的抗体对BA.4和BA.5的中和能力较弱。

BA.4、BA.5变异株逃逸免疫的能力虽然没有达到令人吃惊的程度，但“足以造成麻烦,导致新的感染浪潮”,不过，西格尔在Twitter上表示，相较于之前几轮疫情，新的变异株不太可能引起更严重的病症，特别是在接种疫苗的人群中。

南非因新冠病毒感染而住院的人数正在缓慢上升——4月初，只有不到2000人因新冠住院，但研究人员表示，现在判断BA.4和BA.5变异株是否会给医疗系统带来很大压力还为时过早。德·奥利维拉说，南非的医疗资源还相对充足，南非人群有较高的免疫水平。

新变株或每六个月出现

虽然奥密克戎BA.4和BA.5变异株已在几个欧洲国家和北美发现，但变异株可能不会在这些地方引发新的感染浪潮——至少不会马上到来。这是因为与之密切相关的BA.2变种刚刚席卷欧洲，所以人群的免疫力可能仍然很高，温塞勒斯说，“或许它们在欧洲的优势会更小，引发的感染潮也会更小。”

在北美的一些地区，研究者也在与BA.4和BA.5病毒变异株的突刺蛋白发生突变相同的地方，发现了其它奥密克戎子谱系的突刺蛋白突变。据北大教授谢晓亮领导的研究以及纽约哥伦比亚大学（Columbia University）病毒学家、艾滋病鸡尾酒疗法发明人何大一 (David Ho)的单独研究，其中一种名为BA.2.12.1的变异株也有能力逃逸此前因奥密克戎病毒感染和接种疫苗产生的免疫反应。

何大一说，这些变异株的出现表明，奥密克戎家族正在通过侵蚀免疫力继续积累战果。“很明显，奥密克戎原始病毒的漏洞正逐渐被这些新的子变异株所填补。”

新冠病毒所产生的能够逃逸免疫的突变，将成为周期性感染浪潮的关键驱动因素。摩尔说:“这可能是未来我们会看到的越来越多的情况。”

新冠病毒变异谱系

温塞勒斯和其他科学家称，我们不应该排除新冠病毒还会出现其它意想不到的状况。例如，新冠病毒德尔塔变异株并没有完全消失，随着全球对奥密克戎变异株及其子变异株的免疫力增强，德尔塔的后代可能会卷土重来。无论它们的来源是什么，病毒新的重要变异株似乎大约每六个月出现一次，温塞勒斯指出，他想知道这是否是新冠疫情将固定下来的传播模式。

“这是对目前观察到的情况的一种解读，”布鲁姆说，“但我认为，从一个相当短的时间框架推断一般规则，我们还应该谨慎。”

奥密克戎毒株三种新亚型扩散流行 全球新一轮新冠疫情将来袭？

作者丨魏 笑?编辑丨徐 旭?图片丨图 虫

奥密克戎毒株不断变异重组令人担忧。

近日，南非新冠病例激增，世界卫生组织（WHO）总干事谭德塞在日内瓦举行的记者会上表示，奥密克戎毒株的两种亚型BA.4和BA.5是主要原因；此外，美国还报告了该毒株的另一种新亚型BA.2.12.1导致感染病例上升。

面对传播速度更快的奥密克戎变异毒株，据参考消息报道，一名美国政府高官5月6日说，如果国会不为开展疫苗接种和病毒检测拨发新资金的话，白宫当前就要为今年秋冬季出现一波可能导致多达1亿美国人感染的新冠疫情做准备。

上述预估染疫人数是根据美国政府咨询的外部专家所给出的一系列模型，最后得出的中位数。这意味着，届时感染新冠病毒的美国人也可能远高于此——特别是在出现新的重要变异毒株的情况下。

据约翰斯·霍普金斯大学(JHU)数据，截至北京时间5月8日凌晨5时，美国累计新冠肺炎确诊病例81850636例，累计死亡病例997503例。两项数据与24小时前相比，新增确诊73076例，新增死亡236例。

实际上，自2021年11月出现以来，奥密克戎毒株始终在不断变异重组，包括早期的BA.1、BA.2、BA.3，新近出现的BA.4、BA.5和BA.2.12.1，以及BA.1与BA.2的重组毒株XE等。

值得注意的是，5月2日，北京大学前沿交叉学科研究院教授谢晓亮团队在生物医学预印本网站bioRxiv发表文章，研究发现，上述3种新亚型毒株都具有刺突蛋白上的L452突变，可以逃避由BA.1亚变体感染诱导的体液免疫。另外，与BA.2亚型毒株相比，BA.2.12.1、BA.4和BA.5对3剂疫苗接种者血清的免疫逃逸也有所增强。

深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长、深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授向21世纪经济报道记者指出：“病毒存在就是为了复制，只要复制，随机变异是基本规律。未来是会往传染性更强、毒性更强的方向变异，还是更弱、更微毒的方向变异都是未知的。”

由此可见，新冠病毒刺突蛋白区域的不断突变给疫苗和药物研发带来挑战，也给国外“群体免疫”政策带来考验。

三种新亚型传染力或更强

当地时间5月7日晚，南非国家传染病研究所发布数据显示，过去24小时，南非新增新冠肺炎确诊病例8524例，阳性检出率达到了31.1%，为今年以来的单日最高值。

近日，世界卫生组织（WHO）总干事谭德塞在日内瓦举行的记者会上表示，奥密克戎毒株的两种亚型BA.4和BA.5是南非最近病例激增的原因。

流行病学家法斯瓦纳·玛夫亚也表示，南非可能已经进入了第五波疫情，新发现的奥密克戎变异毒株BA.4、BA.5，可能具有更强的传染性，极有可能成为新一波疫情高峰的主导者。

值得警惕的是，奥密克戎变异毒株BA.4、BA.5正在向其他国家蔓延。当地时间5月8日，新西兰卫生部门表示，一名从南非入境新西兰的旅客已被证实感染了奥密克戎BA.5变异毒株。这是新西兰首次发现奥密克戎BA.5毒株感染病例。

新西兰卫生部数据显示，截至5月8日，该国累计确诊新冠病例986261例，全国7天平均日增确诊病例数在一个月前下降后，近期又重新升高。专家认为，这与政府大规模放松防疫要求和病毒新变种输入的时间点基本吻合，不排除在今年南半球进入冬季时迎来下一波新冠感染高峰的可能性。

南非夸祖鲁·纳塔尔大学病毒学家图里奥·奥利韦拉指出，BA.4和BA.5似乎比BA.2更具传染性，这两种新变体“在允许病毒逃避免疫的谱系中发生突变”。预计它们会引发新一轮感染浪潮，并且可能突破某些疫苗的保护效力。

谭德塞指出，确定BA.4和BA.5亚型是否会导致更严重的症状虽还为时过早，但它们是新冠疫情还没有结束的另一个证明。

自南非科研人员报告新冠病毒奥密克戎毒株的新亚型BA.4和BA.5之后，美国报告了该毒株的另一种新亚型BA.2.12.1导致感染病例上升。

BA.2.12.1是新冠病毒奥密克戎亚型变异株BA.2的后代，目前正在美国迅速传播。美国疾病控制和预防中心(CDC)数据显示，截至4月23日的一周，BA.2.12.1亚型毒株导致的感染病例已占全美确诊病例总数的近30%。在美国东北部一些区域，BA.2.12.1已超过BA.2成为主要流行毒株。

美国纽约州公共卫生官员警告称，BA.2传播力至少比BA.1高30%，而BA.2.12.1被认为比BA.2的传播力还要高23%-27%。

美国CDC主任萝谢尔·沃伦斯基日前也表示，BA.2.12.1的传播性可能比BA.2强25%。科研人员正研究该亚型毒株对新冠疫苗有效性的影响。

世卫组织表示，基于目前有限的数据，BA.4、BA.5和BA.2.12似乎比BA.2更具增殖优势，但尚未发现它们在致病严重程度或临床表现上的差异。

值得注意的是，5月2日，北京大学前沿交叉学科研究院教授谢晓亮团队在生物医学预印本网站bioRxiv发表文章，研究发现，上述3种新亚型毒株都具有刺突蛋白上的L452突变，可以逃避由BA.1亚变体感染诱导的体液免疫。

另外，谢晓亮团队的研究数据显示，与BA.2亚型毒株相比，BA.2.12.1、BA.4和BA.5对3剂疫苗接种者血清的免疫逃逸也有所增强。

总体来看，Omicron的持续进化给群体免疫带来了重大障碍，这表明 BA.1衍生的COVID-19疫苗可能不是最佳选择。

实际上，自2021年11月出现以来，奥密克戎毒株始终在不断变异重组，包括早期的BA.1、BA.2、BA.3，新近出现的BA.4、BA.5和BA.2.12.1，以及BA.1与BA.2的重组毒株XE等。

作为BA.1与BA.2的重组毒株，奥密克戎XE变体结合了BA.1和BA.2变体的特征，于1月19日在英国首次被发现。

奥密克戎XE变体的进化证明了新冠病毒会持续适应新环境。目前的数据显示，许多人在十天或更长时间内持续检测呈阳性，不同于奥密克戎病毒通常显示的六七天，这意味着XE变体在原先传播速度更快的特性以外，还有驻留人体内的时间更长的特点。

英国帝国理工学院病毒学家温迪·巴克利警告称，除了常见突变外，新冠病毒还会通过重组快速演化。如果奥密克戎变异株与其他新冠变异株发生重组，有可能产生既能免疫逃逸又能导致更严重疾病的毒株。因此，未来有必要持续监测新冠病毒变异株。

“群体免疫”不可取

卢洪洲教授向21世纪经济报道记者指出，新冠肺炎病毒还在持续变异当中，且变异方向十分随机。“病毒存在就是为了复制，只要复制，随机变异是基本规律。未来是会往传染性更强、毒性更强的方向变异，还是更弱、更微毒的方向变异都是未知的。”

对病毒变异的方向，卢洪洲表达出担心，“已经有29种野生动物可被新冠病毒感染。野生动物感染后，变异后的病毒又重新传回给人类，毒性和传染性都可能增强也可能减弱。新的变异病毒极有可能导致再一次的大流行。”

为何奥密克戎毒株会不断进化变异？世卫组织专家指出，奥密克戎的基因多样化表明新冠病毒持续面临自然选择压力，企图适应其宿主和环境。

据悉，目前新冠病毒的突变主要发生在刺突蛋白区域，刺突蛋白是新冠病毒感染人体的关键。新冠病毒通过表面的刺突蛋白与人类细胞受体“血管紧张素转化酶2（ACE2）”结合并侵入人体。新冠疫苗和既往感染产生的重要抗体也都是附着在新冠病毒刺突蛋白与ACE2结合的位点上，才能起到中和病毒的作用。

卢洪洲表示，研究表明新冠病毒在免疫选择压力下具有很强适应和进化能力，自然感染和传播过程中其刺突（S）蛋白出现的碱基突变、缺失、插入能够显著增强其免疫逃逸能力。“因此，我们经常会看到一些关于新出现的突变株能够逃逸疫苗接种或者自然感染诱导的中和抗体反应相关的报道。”

世卫组织指出，作为一种高度分化的变异毒株，奥密克戎的刺突蛋白上有26至32个突变，其中一些与体液免疫逃逸潜力和更高传播性有关。

因此，新冠病毒刺突蛋白区域不断突变给疫苗和药物研发带来挑战。谢晓亮团队研究显示，与BA.2亚型毒株相比，BA.2.12.1、BA.4和BA.5对3剂疫苗接种者血清的免疫逃逸增强，尤其是对BA.1毒株感染康复者的血清逃逸十分显著。

2022年5月1日，曾第一个报道了Omicron突变株血清学特征的非洲健康研究所（AHRI）Alex Sigal团队在medRxiv发表的一篇Omicron最新亚型论文，首次报道了Omicron BA.4和BA.5亚型的血清学预印版数据。

研究发现，未接种过疫苗的Omicron第一波BA.1感染者血清对于BA.1的中和活性FRNT50为275，对于BA.4为36，对于BA.5为37，下降了7倍以上；接种过BNT162b2或者Ad26.COV2.S，再发生BA.1突破性感染后的患者血清对BA.1的FRNT50为507，对BA.4为158，对BA.5为198，下降3倍左右。

美国微生物科学院院士、复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃教授此前在接受21世纪经济报道记者采访时指出，“目前的疫苗主要是通过受体结合结构域（RBD）上的中和抗体位点诱导中和抗体反应，其抗体也多是通过与RBD结合而发挥保护作用。因此RBD一旦变异，疫苗的保护效果就会变差或完全无效，这也是目前很多疫苗对奥密克戎变异株的有效性降低的主要原因之一。”

卢洪洲指出，因为病毒在不断变异，且变异方向十分随机，所以坚持“外防输入、内防反弹”的“动态清零”政策仍十分有必要。

另外，卢洪洲指出，在对新冠确诊患者康复后的长期走访中发现，8%的病人不产生中和性抗体，而产生了中和性抗体的人，抗体的滴度很快下降，这也证明“群体免疫”不可取。该研究结果也得到了世卫组织的采纳。

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