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有效抑制肿瘤生长!广州医科大学合作发文:发现肿瘤治疗有效药物

加新网CACnews.ca| 2024-12-2 17:53 |来自: 转化医学网

【导读】横纹肌肉瘤(RMS)的转移或复发是肿瘤相关死亡的主要原因。高危RMS患者预后较差,5年总生存率为20 ~ 30%。缺乏特异性药物靶向治疗和化疗耐药是导致治疗失败的主要原因。

11月30日,广州医科大学与新疆石河子大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文,题为“GEFT inhibits the GSDM-mediated proptosis signalling pathway, promoting the progression and drug resistance of rhabdomyosarcoma”,在本研究中,研究人员发现NLRP3、caspase-1、caspase-3、GSDMD和GSDME在RMS中的表达明显低于骨骼肌组织。尼日菌素和放线菌素分别通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路和caspase-3/GSDME通路实现对RMS细胞焦亡的调控作用。MLKL药理抑制剂逆转尼日菌素诱导的细胞焦亡相关变化,siGSDME将放线菌素诱导的细胞焦亡转化为细胞凋亡。此外,GEFT抑制GSDMD和GSDME细胞焦亡通路,从而促进RMS的进展和耐药。小鼠异种移植和肿瘤分析证实,尼日菌素和放线菌素可通过激活细胞焦亡通路有效提高RMS的治疗效果。本研究是第一个聚焦于RMS细胞焦亡的研究。总之,本研究表明,尼日菌素和放线菌素通过促进RMS细胞焦亡在肿瘤中发挥治疗作用。干扰GEFT及联合用药对肿瘤有较好的抑制作用。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y背景知识 01 

横纹肌肉瘤(RMS)是儿童最常见的软组织肉瘤。尽管采取了综合治疗,高危RMS患者的5年总生存率仍为20 ~ 30%,预后较差。ARMS、myod1突变型SRMS、PRMS和tfcp2相关基因融合的RMS往往预后不良。从遗传学角度来看,RMS可能是融合阳性(FP)或融合阴性(FN)亚型。FP RMS与PAX3/7-FOXO1或EWSR1/FUS::TFCP2融合基因相关,FN RMS涉及信号通路,包括hedgehog、Notch和Wnt信号通路。表观遗传机制调控基因表达并促进RMS的发生发展。全基因组DNA甲基化研究报告了FP和FN RMS中DNA甲基化与突变变化和转录组织之间关系的证据。因此,RMS的发病机制涉及许多基因、信号通路和表观遗传学的改变,导致治疗效果不佳。

细胞焦亡是由GSDM家族成员介导的一种新的程序性细胞死亡,在人类中包括GSDMA、 GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME(也称为DFNA5)和PJVK(也称为DFNB59)。GSDMD和GSDME是两种最重要的细胞焦亡蛋白。GSDMD主要参与经典和非经典炎性小体焦亡通路。在前者中,病原体相关或损伤相关的分子模式刺激炎症小体,随后炎症小体激活caspase-1,参与IL-18前体和IL-1β前体的成熟。随后发生炎症反应和GSDMD裂解。GSDMD-N片段在细胞质膜上释放并形成孔隙,诱导细胞肿胀和渗透性溶解。在后者中,来自细菌的脂多糖识别并激活caspase-4/5/11,通过GSDMD裂解诱导细胞焦亡。细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡被认为是影响癌症疗效的关键因素。然而,细胞焦亡在RMS进展中的作用尚不清楚。

NSA可部分逆转尼日菌素引起的细胞焦亡 02 

为了探索潜在的机制,研究人员使用了GSDMD抑制剂NSA。NSA可直接与GSDMD结合而不影响GSDME,从而抑制p30-GSDMD孔形成和细胞焦亡。此外,NSA可通过抑制细胞焦亡和程序性坏死途径减轻肠道炎症,从而治疗炎症性肠病。研究人员分析了其对RMS细胞焦亡和生物学行为的影响。与尼日菌素单独处理相比,NSA+尼日菌素处理后RMS细胞GSDMD mRNA表达下调。GSDMD-N蛋白表达降低,NLRP3和cleaved caspase-1蛋白表达无变化。这些结果表明,抑制GSDMD后,细胞焦亡被部分抑制。

NSA逆转尼日菌素引起的NLRP3/caspase-1/GSDMD经典细胞焦亡通路

研究人员进行了一系列细胞功能实验,以进一步了解GSDMD抑制是否影响RMS的生物学行为。研究表明抑制GSDMD可逆转尼日菌素诱导的RMS细胞焦亡相关变化,从而促进RMS细胞的增殖、侵袭和迁移能力。GEFT-Rac1/Cdc42参与调控GSDMD和GSDME细胞焦亡信号通路 03

研究人员对GEFT进行了筛选,发现GEFT与RMS的发生密切相关。分别用尼日菌素、放线菌素和siGEFT处理RD和RH30细胞,用GEFT稳定过表达,进一步明确GEFT与GSDMs信号通路的关系。过表达GEFT+尼日菌素组NLRP3、cleaved-caspase-1和GSDMD的mRNA和蛋白表达水平显著降低。此外,尼日菌素可抑制RMS细胞活力和增殖,GEFT可部分恢复这一现象,siGEFT与尼日菌素联合应用可显著抑制RMS细胞活力和增殖,促进RMS细胞死亡,具有较强的抑制作用。这些结果表明GEFT可以抑制尼日菌素诱导的细胞焦亡和细胞生物学行为的改变。初步研究表明GEFT可以直接结合Rac1和Cdc42抑制RMS的自噬和凋亡。研究人员进一步研究GEFT是否也通过Rac1/Cdc42影响细胞焦亡通路。用Rac1抑制剂NSC23766或Cdc42抑制剂ZCL278抑制Rac1/Cdc42后,GSDMD表达增加。以上结果提示GEFT-Rac1/Cdc42可通过调控GSDMD信号通路抑制RMS细胞焦亡及其生物学行为。GEFT可逆转药物诱导的细胞焦亡,干扰GEFT可增加药物敏感性。

过表达GEFT+放线菌素组Caspase-3 mRNA和蛋白表达及GSDME表达显著降低。放线菌素可以抑制RMS细胞的活力和增殖,GEFT可以部分恢复这一现象,siGEFT和放线菌素联合应用对细胞活力和增殖的抑制作用最显著,比单独应用放线菌素的作用更强。GEFT通过激活Rac1/Cdc42通路抑制GSDME焦亡通路。抑制GSDME不影响GEFT、Rac1和Cdc42的表达。以上结果提示GEFT- rac1 /Cdc42通过调控GSDME信号通路抑制RMS细胞焦亡,干扰GEFT可增加化疗药物的敏感性。结论 04

综上所述,研究人员首次研究了RMS细胞焦亡的水平。研究人员证实,尼日菌素和放线菌素促进RMS细胞焦亡。 此外,与尼日菌素或放线菌素联合干扰GEFT可有效提高药物敏感性。【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y


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