《自然》：生酮背刺癌王！科学家首次发现，生酮饮食迫使胰腺癌改变代谢方式、暴露致命破绽丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

众所周知，生酮饮食是抗癌的“潜力股”。

我们之前也成报道过生酮饮食的多种抗癌方式。

例如，改善耐药癌细胞对抗癌药的敏感性[1]；降低PD-L1水平，增强CTLA-4抑制剂的抗癌效果[2]；以及生酮饮食产生的酮体β-羟丁酸直接抑制肠癌的形成和发展[3]，等等。

虽然阅“机制”无数，但是今天这个抗癌思路，还是让我大呼“过瘾”。

今日，由加州大学旧金山分校Davide Ruggero领衔的研究团队（杨浩君是论文的第一作者），在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果。

他们发现，生酮饮食其实也拿胰腺癌没办法，从正常饮食切换到生酮饮食，胰腺癌照样生长，完全不受影响。不过，他们注意到，胰腺癌为了适应饮食变化，也付出了代价：它通过翻译调控的方式，将自身的代谢方式切换到可以将酮体作为能源的模式。

胰腺癌的这一转变，一下子让Ruggero团队看到了破绽：在生酮饮食的同时，用药物阻断胰腺癌的翻译调控通路，就能置胰腺癌于死地。

如此看来，对付癌王，懂点儿兵法还是有好处的。

▲ 论文首页截图

说起来，Ruggero团队在一开始的研究计划并不是生酮饮食和胰腺癌，而是禁食是如何改变代谢方式，进而有益健康的。

在让小鼠禁食24小时之后，他们发现，真核翻译起始因子4E（eIF4E）的209位丝氨酸磷酸化水平增加，这种磷酸化后的eIF4E（P-eIF4E）处于激活状态。而且，eIF4E唯一已知的激酶MNK，在禁食期间活性也增加。

不过，在小鼠开始吃饭之后，P-eIF4E的水平就会降低。显然，eIF4E的活性受进食状态的影响。

▲ eIF4E的活性受进食状态的影响

从转录组的水平来看，在禁食期间，有615个转录本的翻译效率显著上调。

这些基因主要参与脂质代谢，其中又以酮体的产生居首位。例如，酮体生成的限速酶Hmgcs2，以及肝脏脂质代谢/酮体生成的主调控因子PPARα等。

显然，从进食到禁食的转变改变了肝脏的蛋白翻译格局，特别是增加了参与脂质代谢和酮体生成的基因的翻译。

▲ 酮体生成排第一

那么以上的基因翻译变化是由禁食诱导的P-eIF4E调控的吗？

答案是肯定的。

定点突变eIF4E第209位丝氨酸（eIF4E^S209A）之后，与野生型小鼠相比，禁食24小时的突变鼠产生的β-羟丁酸（BHB，血液中最丰富的酮体）显著减少。

而且，之前在禁食时翻译上调的615个基因中，有445个基因在突变鼠的肝脏中显著下调，其中就包括Ppara和Hmgcs2。

后续研究还证实，P-eIF4E直接与mRNA的特定区域相互作用，进而完成对蛋白翻译的调节。

▲ P-eIF4E确实在调控特定基因的翻译

在上面的研究中，我们已经知道，禁食激活了MNK-eIF4E通路，导致eIF4E磷酸化被激活，进而改变翻译网络，促进酮体的产生。

那么，接下来的问题是：禁食又是如何激活MNK-eIF4E通路的呢？

Ruggero团队注意到，之前已经有研究证实，禁食的主要特征之一是血液中游离脂肪酸（例如棕榈酸、油酸和亚油酸）水平增加，而且这些脂肪酸也可以作为信号分子发挥作用。

于是，脂肪酸就成了他们的突破口。

在用上述三种脂肪酸处理肝细胞之后，他们发现这些脂肪酸都能激活MNK-eIF4E通路，尤其是亚油酸。然而，这些脂肪酸并不是直接作用于MNK，而是直接与MNK上游的AMPK相互作用，并激活AMPK，继而激活MNK-eIF4E通路。

简单来说，就是禁食会增加脂肪酸水平，游离的脂肪酸与AMPK互作并激活AMPK，AMPK随后又磷酸化MNK，被磷酸化激活的MNK再磷酸化eIF4E，促进P-eIF4E的形成，最终调控蛋白的翻译网络，提升酮体水平。

▲ 通路探秘

考虑到生酮饮食也会增加酮体的产生，Ruggero团队想知道背后是不是有类似的机制。

他们发现，在将小鼠的饮食换成生酮饮食之后，肝脏中AMPK磷酸化水平和活性增加，P-eIF4E的水平也显著增加。而用药物抑制AMPK活性，则会降低MNK和eIF4E的磷酸化水平。

不难看出，P-eIF4E也调控着生酮饮食的酮体产生。

这个时候，一种全新的抗癌思路就浮现在Ruggero和他同事的脑海中：有些癌细胞为了生存也会将酮体作为能量来源，如果阻断上面发现的通路，是不是就可以抗癌了。

他们先用两种胰腺癌细胞系检验了上述假设。

研究结果显示，单独的生酮饮食或者MNK抑制剂（eFT508），都不能抑制肿瘤的生长；而将生酮饮食与MNK抑制剂联合使用，则可以显著抑制肿瘤的生长。

▲ 生酮饮食（Keto）联合MNK抑制剂（eFT508），有显著抗癌效果

究其背后原因，原来是生酮饮食重塑了癌细胞的翻译组，例如癌细胞中MNK-eIF4E通路被激活，生产酮体，在能量不足的情况下，癌细胞就利用酮体供能。

而MNK抑制剂（eFT508）恰好阻断了这一过程，让癌细胞在生酮饮食的情况下真的无“粮”可吃。

▲ 机制示意图

总的来说，Davide Ruggero团队的这项研究表明，在禁食/生酮饮食条件下，游离脂肪酸会激活AMPK-MNK-eIF4E通路，进而调节细胞特定基因的翻译水平，重塑细胞的能量代谢方式。据了解，这也是科学家首次发现P-eIF4E参与了翻译调控。

对于胰腺癌而言，在生酮饮食的条件下，癌细胞会通过翻译调控的方式重置自己的代谢途径，以适应生酮饮食带来的能量供应不足问题。这不仅揭示生酮饮食对胰腺癌无效的机制，也为生酮饮食联合药物治疗胰腺癌提供了新思路。

据了解，MNK抑制剂（eFT508）已经处于临床研究阶段。值得注意的是，除了抗癌之外，Ruggero团队2021年的一项研究成果还显示，eFT508还有治疗肥胖症的潜力[5]。

期待Ruggero团队后续的研究成果。

参考文献：

[1].Hopkins BD, Pauli C, Du X, et al. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors [published correction appears in Nature. 2018 Nov;563(7731):E24. doi: 10.1038/s41586-018-0506-3]. Nature. 2018;560(7719):499-503. doi:10.1038/s41586-018-0343-4

[2].Dai X, Bu X, Gao Y, et al. Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade. Mol Cell. 2021;81(11):2317-2331.e6. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.037

[3].Dmitrieva-Posocco O, Wong AC, Lundgren P, et al. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature. 2022;605(7908):160-165. doi:10.1038/s41586-022-04649-6

[4].Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-07781-7

[5].Conn CS, Yang H, Tom HJ, et al. The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity. Nat Metab. 2021;3(2):244-257. doi:10.1038/s42255-021-00349-z

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